Célula por célula, los científicos construyen un mapa de alta resolución de los cambios cerebrales del Alzheimer
julio 28, 2022Si compara el cerebro de alguien que ha muerto a causa de una enfermedad neurodegenerativa con el de una persona sana, no puede pasar por alto la diferencia: en el caso de la enfermedad de Alzheimer grave, el cerebro será notablemente más pequeño, con grandes espacios donde normalmente se anidarían las piezas. muy juntos.
Este encogimiento, denominado atrofia cerebral, se debe a la muerte de las neuronas y sus conexiones a lo largo de toda la corteza, la capa más externa y arrugada del cerebro. Nadie sabe qué desencadena estos enormes cambios cerebrales en la enfermedad de Alzheimer, y mucho menos cómo detenerlos o revertirlos.
Pero los neurocientíficos del Instituto Allen y sus colaboradores se están centrando en los cambios a una escala granular mucho más pequeña, con la esperanza de proporcionar una visión increíblemente detallada de qué es exactamente lo que falla en la enfermedad de Alzheimer. Acaban de publicar algunos de los primeros datos que muestran los tipos específicos de neuronas y otras células cerebrales que mueren o cambian en la enfermedad de Alzheimer, utilizando técnicas de vanguardia para clasificar las células individuales en función de lo que hacen sus genes. En última instancia, este enfoque podría identificar nuevos objetivos para mejores terapias para retrasar o detener la progresión de la enfermedad al evitar que estas poblaciones de células específicas mueran.
Este método de mapeo de un cerebro enfermo en detalle celular solo es posible recientemente, gracias a las nuevas técnicas para estudiar un gran número de células cerebrales individuales, dijo Ed Lein, Ph.D., investigador principal del Instituto Allen para la Ciencia del Cerebro, una división de del Instituto Allen e investigador principal del equipo Atlas de células cerebrales de la enfermedad de Alzheimer de Seattle, que publicó los nuevos datos.
“Hemos hecho un progreso realmente notable en el desarrollo de nuevas herramientas para estudiar el cerebro humano, y esto realmente abre posibilidades completamente nuevas para estudiar enfermedades”, dijo Lein. «A medida que desarrollamos estas herramientas, se hizo evidente que podríamos tener un gran impacto al crear un atlas de resolución mucho más alta de cómo se ve realmente el Alzheimer a nivel celular».
Los fundamentos del alzhéimer
El consorcio del Atlas de células cerebrales de la enfermedad de Alzheimer de Seattle, o SEA-AD, es una colaboración financiada por el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento con sede en el Instituto Allen, con proyectos de investigación adicionales en UW Medicine y Kaiser Permanente Washington Health Research Institute. El conjunto de datos disponible públicamente captura información celular y molecular a gran escala obtenida de más de 1,2 millones de neuronas y otras células cerebrales de 84 personas que donaron sus cerebros a la ciencia después de su muerte, así como imágenes microscópicas detalladas de amiloide-β y otras proteínas relacionadas con enfermedades en sus cerebros.
Las técnicas celulares utilizadas en el consorcio se basan en trabajos previos en el Instituto Allen y en otros lugares, a través de la Iniciativa BRAIN financiada por NIH, que utiliza genes activados en células cerebrales individuales para clasificarlas en tipos discretos. Estos métodos se utilizaron por primera vez para comprender los componentes básicos de las células de un cerebro sano y ahora se utilizan para comprender la enfermedad de Alzheimer con un nuevo nivel de detalle y resolución.
«Debido a que aún no sabemos cuáles de las muchas vías posibles son las más importantes en el Alzheimer, necesitamos tener la imagen más completa posible de los cambios relacionados en las células cerebrales», dijo Richard J. Hodes, MD, Director de NIH’s Instituto Nacional sobre el Envejecimiento. «Un progreso como este significa que tenemos una mayor comprensión de lo que subyace a la enfermedad y, por lo tanto, una mejor esperanza para elaborar estrategias para prevenirla y tratarla de manera efectiva».
Los científicos aún no comprenden los cambios biológicos que desencadenan la enfermedad de Alzheimer, que afecta a más de 6 millones de estadounidenses y es la causa más común de demencia. Durante décadas, los científicos pensaron que las placas amiloides (grandes grupos de una proteína natural, amiloide-β, que es tóxica para las neuronas en altos niveles) eran la causa principal del Alzheimer. Pero varios medicamentos desarrollados recientemente que rompen las placas amiloides han tenido un efecto mínimo, si es que lo tienen, en la progresión de la enfermedad. El equipo de SEA-AD quería volver a lo básico, identificando los tipos individuales de neuronas y otras células cerebrales que mueren o cambian a medida que avanza la enfermedad de Alzheimer, con el objetivo final de desarrollar terapias dirigidas para proteger estas células antes de que mueran.
En esta primera publicación de datos, que analiza las células de una región del cerebro, el equipo identificó ciertos tipos de neuronas que son selectivamente vulnerables a la enfermedad, mientras que otros tipos de células cerebrales aumentan en abundancia. Comprender las verdaderas raíces celulares de la enfermedad requerirá más datos, de más partes del cerebro.
“Esta publicación de datos es la primera de muchas. Mi esperanza es que con este lanzamiento y futuros lanzamientos, generaremos datos que nos darán pistas sobre cómo funciona realmente esta enfermedad «, dijo C. Dirk Keene, MD, Ph.D., profesor y presidente de Nancy y Buster Alvord. de Neuropatología en UW Medicine y uno de los investigadores involucrados en la publicación de datos. «Cuantos más científicos adopten enfoques innovadores para tratar de comprender la enfermedad, más probable es que encontremos esos objetivos farmacológicos y desarrollemos medicamentos que sean efectivos».
La lista de partes del cerebro del Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer no afecta todo el cerebro a la vez. La enfermedad comienza en una región del cerebro involucrada en la memoria llamada corteza entorrinal y comienza a afectar partes cercanas del cerebro a medida que avanza la enfermedad, eventualmente matando neuronas en toda la corteza. Eventualmente, los investigadores de Seattle quieren comprender la progresión completa de la enfermedad, pero para su primera publicación de datos, se centraron en una región de la corteza conocida como la circunvolución temporal media, que se ve afectada aproximadamente a la mitad del curso de la progresión de la enfermedad de Alzheimer.
Las 84 personas que donaron sus cerebros para esta investigación representan un espectro en todas las etapas de la enfermedad de Alzheimer, desde el envejecimiento saludable hasta la demencia grave, y todos participan en el estudio Adult Changes in Thought (ACT), un estudio de larga duración sobre el envejecimiento cerebral. dirigido por Kaiser Permanente Washington y UW Medicine, o estudios en el Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de UW Medicine. Las donaciones de cerebros se coordinan a través del laboratorio BioRepository and Integrated Research (BRaIN) de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, dirigido por Keene, quien describe la donación de cerebros como «el mayor regalo que se puede hacer a la ciencia, sin el cual esta investigación no sería posible».
Los científicos utilizaron una variedad de características moleculares, incluidos ensayos para identificar los genes activados en células individuales en un método conocido como secuenciación de ARN de una sola célula, para clasificar más de 1,2 millones de células cerebrales de los 84 donantes en tipos de células individuales. Los científicos compararon estos tipos de células con los de donantes de cerebro más jóvenes y sanos: un mapa de referencia de tipos de células generado anteriormente por el equipo del Instituto Allen y sus colaboradores a través de la Red de Censos de Células de la Iniciativa BRAIN financiada por los NIH. Junto con los ensayos de células individuales, el equipo también realiza neuropatología altamente cuantitativa de la región del cerebro para comprender mejor la composición espacial de las proteínas relacionadas con la enfermedad y los tipos específicos de células en los cerebros de los donantes.
Profundizando en los datos, los científicos encontraron algunas diferencias intrigantes en las células de los pacientes de Alzheimer. Por ejemplo, encontraron que algunas de las neuronas selectivamente vulnerables al Alzheimer son aquellas que hacen conexiones de largo alcance (piense en carreteras en lugar de calles) a través de la corteza, el centro del cerebro para funciones cognitivas más complejas. La pérdida de estas neuronas en particular se alinea con los efectos de la enfermedad: los pacientes de Alzheimer pierden principalmente habilidades cognitivas como la memoria, el lenguaje y el aprendizaje. También vieron aumentos en las proporciones de ciertas células cerebrales no neuronales, incluida la microglía, que actúan como células inmunitarias del cerebro.
«Ahora que vemos que estas poblaciones de neuronas específicas se están cayendo, la gran pregunta es ¿por qué?». dijo Kyle Travaglini, Ph.D., científico del Instituto Allen en el grupo SEA-AD que presentará los hallazgos de la publicación de datos el martes 2 de agosto en la Conferencia Internacional de la Asociación de Alzheimer en San Diego. “La visión es identificar una población vulnerable y crear una terapia para protegerla y evitar que muera. Para llegar allí, necesitamos entender por qué estas neuronas están muriendo en primer lugar».
Los científicos esperan que examinar las diferencias en cómo se activan o desactivan los genes en la enfermedad de Alzheimer comenzará a responder a esa pregunta. También planean examinar muchas más regiones del cerebro para comprender el curso completo que toma el Alzheimer en su progresión destructiva.
“No vamos a resolver esto mirando una región del cerebro”, dijo Lein. «Queremos describir las trayectorias de la enfermedad a medida que avanzan a través de las regiones del cerebro y a través de diferentes tipos de células en esas regiones del cerebro, incluidas las regiones afectadas tanto al principio como al final de la enfermedad. El objetivo, en última instancia, es encontrar los eventos causales tempranos que ocurren cuando la enfermedad aún es potencialmente reversible».
La publicación de datos abre los datos y recursos de SEA-AD a la comunidad científica general para que cualquiera los explore e incluye:
- Un visor comparativo de transcriptómica, que captura los cambios de lado a lado en la actividad genética en células individuales entre los cerebros sanos de referencia y los cerebros de la cohorte de 84 donantes en todo el espectro de la enfermedad de Alzheimer. El visor se puede filtrar por tipo de célula o por varias características diferentes del donante, incluida la edad al morir, el sexo, la presencia de demencia y los años de educación.
- Un explorador transcriptómico que muestra el conjunto de referencia de tipos de células cerebrales MTG de donantes sanos de referencia. Esta visualización de datos muestra las relaciones entre todos los tipos de células en esta región, así como los niveles de expresión de cualquier gen de interés.
- Un índice de donantes y un visor de imágenes de neuropatología, que captura información demográfica, clínica, cognitiva y patológica de los 84 donantes de cerebro e imágenes detalladas de patología y cuantificaciones de cada región del cerebro. El equipo de patología de UW Medicine desarrolló métodos de aprendizaje automático para cuantificar con precisión los niveles de proteínas relacionadas con enfermedades en estas imágenes.
- Un enlace a los datos de transcriptómica SEA-AD en Chan Zuckerberg CELL de GENE, un explorador de datos interactivo para conjuntos de datos unicelulares.
- Un enlace a los datos de accesibilidad de la cromatina SEA-AD en el navegador del genoma de UC Santa Cruz.
Otros investigadores en el centro incluyen:
Michael Hawrylycz, Rebecca Hodge, Jeremy Miller, Jennie Close, Mariano Gabitto, Boaz Levi y Michael Wang del Instituto Allen; Eric B. Larson, Thomas Grabowski, Paul Crane, Joey Mukherjee, Caitlin Latimer, Suman Jayadev y Martin Darvas de UW Medicine; y Erin Bowles de Kaiser Permanente Washington.
La investigación informada en esta publicación fue financiada por el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento de los Institutos Nacionales de la Salud con los números de concesión U19AG060909, P30AG066509 y U19AG066567. El contenido es responsabilidad exclusiva de los autores y no representa necesariamente los puntos de vista oficiales de los Institutos Nacionales de Salud.
Acerca del Instituto Allen para la Ciencia del Cerebro
El Instituto Allen para la Ciencia del Cerebro es una división del Instituto Allen (alleninstitute.org), una organización independiente de investigación médica sin fines de lucro 501 (c) (3), y se dedica a acelerar la comprensión de cómo funciona el cerebro humano en la salud y enfermedad. Usando un gran enfoque científico, el Instituto Allen genera recursos públicos útiles utilizados por investigadores y organizaciones de todo el mundo, impulsa avances tecnológicos y analíticos y descubre propiedades cerebrales fundamentales a través de la integración de experimentos, modelos y teoría. Lanzado en 2003 con una contribución inicial del fundador y filántropo, el difunto Paul G. Allen, el Instituto Allen cuenta con el apoyo de una diversidad de fondos gubernamentales, de fundaciones y privados para hacer posible sus proyectos. Los datos y las herramientas del Instituto Allen para la Ciencia del Cerebro están disponibles públicamente en línea en brain-map.org.
