El aumento de los ARNm del hígado reduce el apetito y el peso corporal en ratones obesos
abril 6, 2022En un descubrimiento revolucionario, los científicos del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en San Antonio (UT Health San Antonio) informaron hoy que la inhibición de una enzima hepática en ratones obesos disminuyó el apetito de los roedores, aumentó el gasto de energía en los tejidos adiposos (grasa) y dio como resultado en la pérdida de peso.
El hallazgo, publicado en Cell Metabolism, proporciona un objetivo farmacológico potencialmente deseable para tratar problemas metabólicos como la obesidad y la diabetes, dijeron los autores.
«Primero necesitábamos descubrir este mecanismo y, ahora que lo hemos hecho, podemos desarrollar medicamentos para mejorar el síndrome metabólico», dijo el autor principal Masahiro Morita, PhD, profesor asistente de medicina molecular en el Sam and Ann Barshop Institute for Longevity de UT Health San Antonio. y Estudios de Envejecimiento.
«Tenemos un inhibidor de enzimas que queremos hacer más específico para aumentar sus efectos», dijo el primer autor Sakie Katsumura, DDS, PhD, becario postdoctoral en el laboratorio Morita.
La enzima hepática, llamada CNOT6L deadenilasa, desactiva los ácidos ribonucleicos mensajeros (ARNm) que normalmente transportan instrucciones genéticas desde el núcleo hasta los sitios de la célula donde se fabrican dos proteínas hepáticas.
Una de las proteínas, el factor de diferenciación de crecimiento 15 (GDF15), envía señales a dos regiones del rombencéfalo para controlar la ingesta de alimentos. El otro factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21), envía señales a los tejidos adiposos marrón y blanco para aumentar el gasto de energía. La deadenilasa CNOT6L impide el transporte de código de ARNm tanto para GDF15 como para FGF21, lo que reduce estos beneficios.
El primer inhibidor de CNOT6L de los investigadores, denominado iD1, estabilizó los ARNm de GDF15 y FGF21 del hígado en ratones obesos, aumentando los niveles de las dos proteínas en la sangre. Después de 12 semanas, los roedores tratados comieron un 40 % menos de comida y mostraron una reducción del 30 % en el peso corporal. Los gastos de energía en los tejidos adiposos aumentaron alrededor de un 15%. La grasa del hígado disminuyó un 30%.
Los ratones tratados con iD1 mostraron una mejor sensibilidad a la insulina y niveles más bajos de glucosa en sangre.
«En el tratamiento de enfermedades metabólicas, apuntar al ARNm es un concepto bastante novedoso», dijo el coautor Nicolas Musi, MD, profesor de medicina en UT Health San Antonio y director del Instituto Sam and Ann Barshop. “Es una nueva plataforma para pensar en cómo tratar este grupo de enfermedades”.
En Texas y los EE. UU., la obesidad, la diabetes tipo 2, la enfermedad del hígado graso y los trastornos metabólicos relacionados tienen proporciones epidémicas.
Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EE. UU., más de 37 millones de estadounidenses tienen diabetes. La diabetes tipo 2 representa al menos el 90% de los casos. En Texas, aproximadamente 2.7 millones de personas han sido diagnosticadas con diabetes y otras 600,000 personas en Texas tienen diabetes pero no lo saben. Otros 7 millones de personas en Texas tienen prediabetes.
La prevalencia de la obesidad en los EE. UU. supera el 40 % y está aumentando, según los CDC. Las enfermedades relacionadas con la obesidad incluyen ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares, diabetes tipo 2 y algunos tipos de cáncer.
“Estos son problemas muy graves, y cualquier intervención, incluidos los medicamentos, que pueda tratarlos es necesaria”, dijo el Dr. Musi. «Dr. Morita y el Dr. Katsumura han hecho un descubrimiento innovador al delinear este mecanismo y la prueba de concepto de que un fármaco que se dirige a esta vía mejora todos estos parámetros, incluidos los niveles de glucosa, la tolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina causada por una dieta rica en grasas y un hígado graso. «
Su siguiente paso, reiteró el Dr. Katsumura, es refinar este mecanismo e identificar nuevos fármacos que puedan ser más específicos y más potentes.
“Quiero felicitar al Dr. Morita y al Dr. Katsumura por este fantástico trabajo”, dijo el Dr. Musi. «Es completo, completo y un cambio de paradigma».
El Instituto Sam and Ann Barshop, uno de los principales centros de investigación sobre el envejecimiento del mundo, se encuentra entre más de una docena de institutos, escuelas y departamentos que colectivamente hacen del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en San Antonio la institución de investigación preeminente y el principal motor de innovación. en el sur de Texas.
