El compuesto podría derrotar a las bacterias multirresistentes que se encuentran en los hospitales.
enero 5, 2022Durante años, los expertos en salud pública han estado advirtiendo sobre la próxima fase de la coexistencia de la humanidad con las bacterias, un futuro oscuro en el que las cepas emergentes han inutilizado los antibióticos que alguna vez fueron potentes. Las Naciones Unidas predijeron recientemente que, a menos que se desarrollen nuevos medicamentos, las infecciones resistentes a múltiples medicamentos llevarán a 24 millones de personas a la pobreza extrema en la próxima década y causarán 10 millones de muertes al año para 2050.
Los científicos están particularmente preocupados por un gran grupo de bacterias que circulan en los hospitales y pueden evitar no solo medicamentos exitosos como la penicilina y tetraciclina, sino también la colistina, un antibiótico de uso prolongado como última opción crucial. Cuando falla la colistina, a menudo no existen antibióticos eficaces para los pacientes con infecciones resistentes a múltiples fármacos.
Ahora, los científicos de Rockefeller informan sobre el descubrimiento de un compuesto que podría superar en astucia a la resistencia a la colistina. En experimentos con animales, este antibiótico potencial fue muy potente contra patógenos oportunistas peligrosos como Acinetobacter baumannii, la causa más común de infecciones en entornos de atención médica. Publicado en Nature, los hallazgos podrían permitir el desarrollo de una nueva clase de antibióticos para combatir cepas que no responden a otros tratamientos.
Guerras evolutivas
La colistina se ha utilizado durante mucho tiempo en la industria ganadera y, más recientemente, en la clínica. Se cree que el abuso ejerció una fuerte presión evolutiva sobre las bacterias, lo que las obligó a desarrollar nuevos rasgos para sobrevivir. Como resultado, algunas especies han adquirido un nuevo gen llamado mcr-1 que evade la toxicidad de la colistina, lo que hace que estas bacterias sean resistentes al fármaco.
La resistencia a la colistina se propaga rápidamente, en parte porque mcr-1 se encuentra en un plásmido, un anillo de ADN que no forma parte del genoma bacteriano masivo y que puede moverse fácilmente de una célula a otra. “Salta de una cepa bacteriana a otra, o de la infección de un paciente a otra”, dice Zongqiang Wang, asociado postdoctoral en el laboratorio de Sean F. Brady.
Wang y sus colegas se preguntaron si existen compuestos naturales que podrían usarse para combatir las bacterias resistentes a la colistina. En la naturaleza, las bacterias compiten constantemente por los recursos, desarrollando nuevas estrategias para contrarrestar las cepas vecinas. De hecho, la colistina en sí es producida por una bacteria del suelo para eliminar a los competidores. Si un rival se resiste al ataque recolectando mcr-1, el primer microbio podría adquirir más tarde una nueva mutación, lanzando una nueva versión de colistina que puede matar la bacteria mcr-1.
«Decidimos buscar compuestos naturales que las bacterias del suelo pudieran haber desarrollado para combatir su propio problema de resistencia a la colistina», dice Brady, profesor Evnin de Rockefeller.
Como colistin, pero mejor
Su equipo utilizó un enfoque innovador que pasa por alto las limitaciones de los métodos tradicionales para el descubrimiento de antibióticos. En lugar de cultivar bacterias en el laboratorio y buscar los compuestos que producen, los investigadores buscan genes coincidentes en el ADN bacteriano.
Al examinar más de 10,000 genomas bacterianos, encontraron 35 conjuntos de genes que, según afirmaron, producían estructuras similares a la colistina. Un grupo parecía particularmente interesante porque incluía genes lo suficientemente diferentes de los que producen colistina como para sugerir que producirían una versión funcionalmente distinta del fármaco.
Al analizar más estos genes, los investigadores pudieron predecir la estructura de esta nueva molécula, a la que llamaron macolacina. Luego sintetizaron químicamente este pariente nunca antes visto de la colistina, lo que resultó en un nuevo compuesto sin necesidad de extraerlo de su fuente natural.
En experimentos de laboratorio, se ha demostrado que la macolacina es potente contra varios tipos de bacterias resistentes a la colistina, incluida la Neisseria gonorrhoeae inherentemente resistente, un patógeno clasificado como una amenaza mayor por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. La colistina, por otro lado, pareció ser totalmente inactiva contra esta bacteria.
A continuación, los científicos probaron el nuevo agente en ratones infectados con XDR A. baumannii resistentes a la colistina, otro patógeno de alto nivel de amenaza. Los ratones que recibieron una inyección optimizada de macolacina eliminaron por completo la infección en 24 horas, mientras que los tratados con colistina o placebo retuvieron al menos la misma cantidad de bacterias presentes durante la infección inicial.
«Nuestros hallazgos sugieren que la macolacina podría potencialmente convertirse en un fármaco para su uso contra algunos de los patógenos resistentes a múltiples fármacos más preocupantes», dice Brady.
En otro estudio, el laboratorio de Brady utilizó métodos similares para explorar una clase diferente de antibióticos, llamados antibióticos que se unen a la menaquinona (MBA). En un trabajo publicado recientemente en Nature Microbiology, los investigadores demostraron que, en ratones, los MBA recientemente identificados son efectivos contra Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, otra causa de infecciones peligrosas en entornos de atención médica.
Wang agrega que el método de extracción del genoma basado en la evolución utilizado para descubrir la macolacina también podría aplicarse a otros problemas de resistencia a los medicamentos. «En principio, se puede buscar en el ADN bacteriano nuevas variantes de cualquier antibiótico conocido que se vuelva ineficaz por cepas resistentes a los medicamentos», dice.
