El envejecimiento es impulsado por genes desequilibrados, según un estudio

Investigadores de la Universidad Northwestern han descubierto un mecanismo previamente desconocido que impulsa el envejecimiento.

En un nuevo estudio, los investigadores utilizaron inteligencia artificial para analizar datos de una amplia variedad de tejidos, recolectados de humanos, ratones, ratas y killis. Descubrieron que la longitud de los genes puede explicar la mayoría de los cambios a nivel molecular que ocurren durante el envejecimiento.

Todas las células deben equilibrar la actividad de los genes largos y cortos. Los investigadores encontraron que los genes más largos están relacionados con una vida más larga, y los genes más cortos están relacionados con una vida más corta. También encontraron que los genes del envejecimiento cambian su actividad según la longitud. Más específicamente, el envejecimiento se acompaña de un cambio en la actividad hacia genes cortos. Esto hace que la actividad de los genes en las células se desequilibre.

Sorprendentemente, este hallazgo fue casi universal. Los investigadores descubrieron este patrón en varios animales, incluidos los humanos, y en muchos tejidos (sangre, músculos, huesos y órganos, incluidos el hígado, el corazón, los intestinos, el cerebro y los pulmones) analizados en el estudio.

El nuevo hallazgo podría conducir potencialmente a intervenciones diseñadas para desacelerar el ritmo del envejecimiento, o incluso revertirlo.

El estudio se publicará el 9 de diciembre en la revista Nature Aging.

“Los cambios en la actividad de los genes son muy, muy pequeños, y estos pequeños cambios involucran a miles de genes”, dijo Thomas Stoeger de Northwestern, quien dirigió el estudio. “Encontramos que este cambio fue consistente en diferentes tejidos y en diferentes animales. Lo encontramos en casi todas partes. Me parece muy elegante que un solo principio relativamente conciso parezca dar cuenta de casi todos los cambios en la actividad de los genes que ocurren en los animales a medida que envejecen”.

“El desequilibrio de los genes causa el envejecimiento porque las células y los organismos trabajan para mantenerse equilibrados, lo que los médicos denominan homeostasis”, dijo Luís AN Amaral de Northwestern, autor principal del estudio. “Imagínate un mesero cargando una gran bandeja. Esa bandeja necesita tener todo balanceado. Si la bandeja no está equilibrada, entonces el camarero debe esforzarse más para combatir el desequilibrio. Si el equilibrio en la actividad de los genes cortos y largos cambia en un organismo, sucede lo mismo. Es como si el envejecimiento fuera este sutil desequilibrio, lejos del equilibrio. Los pequeños cambios en los genes no parecen ser un gran problema, pero estos cambios sutiles lo están agobiando y requieren más esfuerzo”.

Experto en sistemas complejos, Amaral es el Profesor Erastus Otis Haven de Ingeniería Química y Biológica en la Escuela de Ingeniería McCormick de Northwestern. Stoeger es un becario postdoctoral en el laboratorio de Amaral.

Mirando a través de las edades

Para llevar a cabo el estudio, los investigadores utilizaron varios conjuntos de datos de gran tamaño, incluido el Proyecto de expresión de tejidos de genotipos, un banco de tejidos financiado por los Institutos Nacionales de la Salud que archiva muestras de donantes humanos con fines de investigación.

El equipo de investigación primero analizó muestras de tejido de ratones de 4 meses, 9 meses, 12 meses, 18 meses y 24 meses. Notaron que la mediana de la longitud de los genes cambió entre las edades de 4 y 9 meses, un hallazgo que insinuaba un proceso de inicio temprano. Luego, el equipo analizó muestras de ratas, de 6 a 24 meses de edad, y killis, de 5 a 39 semanas de edad.

“Parece que ya algo sucede temprano en la vida, pero se vuelve más pronunciado con la edad”, dijo Stoeger. “Parece que, a una edad temprana, nuestras células pueden contrarrestar las perturbaciones que conducirían a un desequilibrio en la actividad de los genes. Entonces, de repente, nuestras células ya no pueden contrarrestarlo”.

Después de completar esta investigación, los investigadores dirigieron su atención a los humanos. Observaron los cambios en los genes humanos de los 30 a los 49 años, de los 50 a los 69 y luego de los 70 años o más. Los cambios medibles en la actividad de los genes de acuerdo con la longitud del gen ya ocurrieron cuando los humanos alcanzaron la mediana edad.

“El resultado para los humanos es muy fuerte porque tenemos más muestras de humanos que de otros animales”, dijo Amaral. “También fue interesante porque todos los ratones que estudiamos son genéticamente idénticos, del mismo género y criados en las mismas condiciones de laboratorio, pero los humanos son todos diferentes. Todos murieron por diferentes causas ya diferentes edades. Analizamos muestras de hombres y mujeres por separado y encontramos el mismo patrón”.

Cambios a nivel de sistemas

En todos los animales, los investigadores notaron cambios sutiles en miles de genes diferentes en las muestras. Esto significa que no solo un pequeño subconjunto de genes contribuye al envejecimiento. El envejecimiento, en cambio, se caracteriza por cambios a nivel de sistemas.

Este punto de vista difiere de los enfoques biológicos predominantes que estudian los efectos de genes individuales. Desde el inicio de la genética moderna a principios del siglo XX, muchos investigadores esperaban poder atribuir muchos fenómenos biológicos complejos a genes únicos. Y aunque algunas enfermedades, como la hemofilia, son el resultado de mutaciones de un solo gen, el enfoque limitado para estudiar genes únicos aún no ha dado lugar a explicaciones de la miríada de cambios que se producen en las enfermedades neurodegenerativas y el envejecimiento.

“Nos hemos centrado principalmente en una pequeña cantidad de genes, pensando que unos pocos genes explicarían la enfermedad”, dijo Amaral. “Entonces, tal vez no estábamos enfocados en lo correcto antes. Ahora que tenemos este nuevo entendimiento, es como tener un nuevo instrumento. Es como Galileo con un telescopio, mirando el espacio. Mirar la actividad de los genes a través de esta nueva lente nos permitirá ver los fenómenos biológicos de manera diferente”.

Perspectivas extensas

Después de compilar los grandes conjuntos de datos, muchos de los cuales fueron utilizados en otros estudios por investigadores de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern y en estudios fuera de Northwestern, Stoeger tuvo una idea para examinar los genes, en función de su longitud.

La longitud de un gen se basa en el número de nucleótidos que contiene. Cada cadena de nucleótidos se traduce en un aminoácido, que luego forma una proteína. Por lo tanto, un gen muy largo produce una proteína grande. Y un gen corto produce una pequeña proteína. Según Stoeger y Amaral, una célula necesita tener un número equilibrado de proteínas pequeñas y grandes para lograr la homeostasis. Los problemas ocurren cuando ese equilibrio se sale de control.

Aunque los investigadores encontraron que los genes largos están asociados con una mayor esperanza de vida, los genes cortos también juegan un papel importante en el cuerpo. Por ejemplo, se recurre a genes cortos para ayudar a combatir los patógenos.

“Algunos genes cortos podrían tener una ventaja a corto plazo en la supervivencia a expensas de la esperanza de vida final”, dijo Stoeger. «Por lo tanto, fuera de un laboratorio de investigación, estos genes cortos podrían ayudar a sobrevivir en condiciones difíciles a expensas de acortar la vida útil final del animal».

Vínculos sospechosos con COVID-19 prolongado

Este hallazgo también puede ayudar a explicar por qué los cuerpos tardan más en curarse de las enfermedades a medida que envejecen. Incluso con una lesión simple como un corte con papel, la piel de una persona mayor tarda más tiempo en recuperarse. Debido al desequilibrio, las células tienen menos reservas para contrarrestar la lesión.

“En lugar de solo lidiar con el corte, el cuerpo también tiene que lidiar con este desequilibrio de actividad”, planteó la hipótesis de Amaral. «Podría explicar por qué, con el tiempo y el envejecimiento, no manejamos los desafíos ambientales tan bien como cuando éramos más jóvenes».

Y debido a que miles de genes cambian a nivel del sistema, no importa dónde comience la enfermedad. Esto podría explicar potencialmente enfermedades como la prolongada COVID-19. Aunque un paciente puede recuperarse del virus inicial, el cuerpo experimenta daños en otras partes.

“Conocemos casos en los que las infecciones, predominantemente infecciones virales, conducen a otros problemas más adelante en la vida”, dijo Amaral. “Algunas infecciones virales pueden provocar cáncer. El daño se aleja del sitio infectado y afecta otras áreas de nuestro cuerpo, que entonces es menos capaz de combatir los desafíos ambientales”.

Esperanza de intervenciones médicas.

Los investigadores creen que sus hallazgos podrían abrir nuevos caminos para el desarrollo de terapias, diseñadas para revertir o retrasar el envejecimiento. Las terapias actuales para tratar enfermedades, argumentan los investigadores, simplemente se enfocan en los síntomas del envejecimiento en lugar del envejecimiento en sí. Amaral y Stoeger lo comparan con el uso de Tylenol para reducir la fiebre en lugar de tratar la enfermedad que causó la fiebre.

“La fiebre puede ocurrir por muchas, muchas razones”, dijo Amaral. “Podría ser causado por una infección, que requiere antibióticos para curar, o por apendicitis, que requiere cirugía. Aquí, es lo mismo. El problema es el desequilibrio de la actividad de los genes. Si puede ayudar a corregir el desequilibrio, entonces puede abordar las consecuencias posteriores”.

Otros coautores principales de Northwestern incluyen a Richard Morimoto, profesor de biociencias moleculares en la Facultad de Artes y Ciencias de Weinberg; el Dr. Alexander Misharin, profesor asociado de medicina en Feinberg; y el Dr. GR Scott Budinger, Profesor Ernest S. Bazley de Enfermedades de las vías respiratorias en Feinberg y jefe de cuidados pulmonares y críticos en Northwestern Medicine.

El estudio, «El envejecimiento está asociado con un desequilibrio transcriptómico sistémico asociado a la longitud», fue apoyado por la Oficina del Subsecretario de Defensa para Asuntos de Salud, el Departamento de Defensa de EE. UU., los Institutos Nacionales de Salud (concesión números AG068544, AG049665, AG054407, AG026647, AG057296, AG059579), la Administración de Veteranos, la Fundación Nacional de Ciencias y un obsequio de John y Leslie McQuown.

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