Fuera la sangre vieja, dentro la sangre joven

Reequilibrar las proteínas en la sangre es la estrategia más prometedora para la reversión de la edad en el entorno actual. Hay dos escuelas que compiten por cómo abordar esto. Hago un llamado a ambos para que se unan y desarrollen una estrategia que combine sus conocimientos.

Por favor, perdóname mientras despotrico por un párrafo antes de comenzar esta columna en serio. Len Guarente demostró que la senescencia en muchas especies animales, probablemente incluidos los humanos, es promovida por la falta de una enzima simple y barata (telomerasa) que cada célula sabe cómo producir. Para cualquiera que no haya sido adoctrinado en el dogma del gen egoísta, esto sería una indicación segura de que el cuerpo está tratando de suicidarse. Pero cincuenta años después, Len sigue diciendo que el envejecimiento = la entropía se pone al día con la química del cuerpo. Un descubrimiento igualmente poderoso provino de Irina y Mike Conboy, quienes han estado al frente de los experimentos que demuestran que el envejecimiento se coordina centralmente a través de moléculas de señal en la sangre. En todos los contextos menos en este, los Conboys reconocerán que estas moléculas están sujetas a selección direccional y están estrictamente reguladas en el metabolismo. Pero cuando el plasma sanguíneo se llena de citocinas proinflamatorias durante el envejecimiento, los Conboys insisten en que se trata de un accidente. El cuerpo cometió un error. Lo llaman “desregulación”. Y en caso de que alguien se pierda el punto, agregan entre paréntesis, «(ruido)». Estos son exactamente análogos a los cambios dirigidos que causan el crecimiento, la pubertad, el cese del crecimiento, el inicio de la menopausia, etc. En ese otro contexto, el cambio en el equilibrio de las proteínas plasmáticas son señales, pero en el contexto del envejecimiento, deben ser «ruido».

Y lo que es aún más incomprensible, el “ruido” al que se refieren siempre va en una dirección, y es la que produce demasiado de algunas moléculas de señal, y el «ruido» siempre logra enfatizar exactamente esas señales que hacen caer al cuerpo en una tormenta de inflamación.

La evolución es una cosa de muchos esplendores, y la selección natural es perfectamente capaz de producir comunidades bien reguladas e interdependientes. Esto ha significado una selección de tasas de reproducción Ricitos de Oro ingeniosamente equilibradas con las tasas de mortalidad que también están bien reguladas bajo el control evolutivo.

Y SÍ, importa si piensas en el envejecimiento como una señal o como un ruido. (Me disculpo nuevamente porque mi diatriba se extiende al cuarto párrafo). Es importante porque si el envejecimiento proviene de un conjunto de señales, sabemos bien cómo bloquear esas señales, por ejemplo, con medicamentos que obstruyen sus receptores. Pero si se trata de ruido, la tarea es mucho más difícil porque se desarrolla de manera diferente en cada individuo.

Si desea saber más sobre este tipo de cosas, lea mi libro o simplemente consulte los polvorientos archivos de mi blog.

No es ningún secreto para los lectores de esta columna que creo que alterar el equilibrio de las moléculas señalizadoras en el plasma sanguíneo es el camino más prometedor para combatir el envejecimiento en humanos. Ahora hay dos enfoques en competencia para este proyecto. La escuela Katcher dice que faltan factores juveniles en la sangre de los animales viejos, mientras que la escuela Conboy dice que hay un exceso de factores pro-envejecimiento. Ambos se apresuran a decir que sí, es un equilibrio de factores pro-envejecimiento y anti-envejecimiento en la sangre lo que finalmente determina el destino del animal. Pero Katcher dice que si ofreces la combinación correcta de factores juveniles, reprogramarán la epigenética para que los factores proenvejecimiento se retiren como un efecto secundario; mientras que los Conboys afirman que si diluyes la sangre, eliminando proporciones iguales de factores proenvejecimiento y antienvejecimiento, esa dilución es suficiente para restablecer el reloj del envejecimiento y estimular la nueva producción de factores juveniles.

Problemas con el protocolo Katcher

Hasta la semana pasada, Katcher tenía los datos más convincentes (en mi humilde opinión), porque demostró una reversión de la edad epigenética dramática en ratas. Pero la primavera pasada, los resultados decepcionantes en una pequeña prueba de vida útil (8 ratas) nos hacen preguntarnos si su protocolo necesita muchos ajustes antes de que esté listo para el horario de máxima audiencia. Y otra debilidad en su protocolo es que no sabe qué hay en el elixir E5 derivado de la sangre que hace su magia. Me dice que se están realizando esfuerzos para identificar los componentes activos de E5. Creo que esta determinación es de alta prioridad con implicaciones globales para la salud, por lo que, desde mi punto de vista, el trabajo analítico en E5 debería ser una prioridad máxima. Pero hay un incentivo financiero. no para saber cuáles son los componentes activos de E5. Esto se debe a que Katcher’s Yuvan Research tiene una patente sobre el proceso de extracción, pero los componentes en sí son proteínas naturales y, por lo tanto, no pueden patentarse. Entonces, tan pronto como la información sobre los componentes activos de E5 se haga pública, la patente de su proceso corre el riesgo de perder su valor. Otros laboratorios más grandes que Yuvan podrán sintetizar los productos químicos y venderlos. Me temo que se está retrasando la investigación, ¿y para qué? Ni siquiera creo que la estrategia del secreto pueda garantizar los derechos de patente de Yuvan, porque el conocimiento inevitablemente se filtrará y Yuvan no tiene los recursos para emprender batallas judiciales multimillonarias sobre los derechos de patente.

Ensayos en humanos de dilución de plasma

Ahora hay un nuevo artículo de Conboys que analiza los resultados de la dilución de plasma en tres sujetos humanos. Muestran mejoras sugestivas de rejuvenecimiento en varios biomarcadores. No reportan edad de metilación. Ellos comienzan el proceso de análisis y ofrecen sugerencias sobre cuáles pueden ser los componentes pro-envejecimiento más importantes del plasma sanguíneo que deben eliminarse o desactivarse.

¿Por qué no miden la edad de metilación usando alguno de los algoritmos de reloj disponibles? Hay una breve declaración de por qué no creen en los relojes de metilación, y expresan la opinión de que la comunidad necesita con urgencia otro biomarcador del envejecimiento, uno que no esté basado en «aprendizaje automático o grandes conjuntos de datos». Creo que los relojes de metilación son los mejores medios que tenemos en la actualidad para evaluar los efectos de las intervenciones antienvejecimiento, y en este aspecto me encuentro (para variar) alineado con la opinión mayoritaria en el campo. Los Conboys nos deben una mejor explicación de por qué se han esforzado tanto para informar sobre otros biomarcadores del envejecimiento, pero no nos ofrecen el simple en el que confían la mayoría de los investigadores.

El daño acumulado en el ADN desencadena aberraciones genéticas y senescencia [26]y pérdida de la función celular y conduce a enfermedades relacionadas con la edad. [24].

Es una teoría popular sobre el envejecimiento que el daño en el ADN es un factor importante del envejecimiento, pero yo no lo creo.

Curiosamente, el procedimiento de intercambio de plasma de animales pequeños para diluir los factores circulantes en el plasma restableció efectivamente el proteoma sistémico elevado por la edad y restauró el mantenimiento y la reparación saludables y juveniles de los músculos, el hígado y el cerebro, sin añadir sangre joven, plasma joven o sangre joven. factores [15–17].

Este es un punto crucial. ¿Qué tan fuerte es la evidencia? Las tres referencias son todas publicaciones anteriores del laboratorio de Conboy. La referencia 15 describe los resultados de administrar sangre joven a ratones viejos, un experimento que no puede decirnos si la dilución por sí sola rejuvenece la expresión génica. Ref 16 trata sobre la dilución de plasma en ratones y humanos. Este estudio establece que algo en la sangre vieja inhibe el crecimiento de satélites (células madre), necesario para la curación y reparación, y que la dilución es suficiente para restaurar la actividad juvenil de estas células. Se observa alguna evidencia de cambios en el proteoma global hacia un estado más juvenil. Ref 17 establece que la dilución de plasma es suficiente para mejorar el rendimiento cognitivo y reducir la inflamación en ratones viejos.

Hay una sección del documento que documenta el «ruido del proteoma», que los Conboys proponen como un biomarcador importante del envejecimiento. No estoy de acuerdo, por supuesto. veo el dirigido cambios en la expresión génica como importantes impulsores del envejecimiento, y la aleatorio Los cambios son secundarios. Gran parte del artículo de los Conboys está dedicado a analizar el ruido en el proteoma de los sujetos e interpretarlo como un biomarcador del envejecimiento que se mueve en la dirección de la juventud después de la dilución del plasma. Admito que gran parte de la bioquímica está por encima de mi sueldo. No puedo comentar sobre los méritos de los componentes propuestos de un nuevo reloj proteómico. Pero desde el punto de vista de la metodología científica, el desarrollo de biomarcadores apropiados del envejecimiento debería ser un esfuerzo separado, realizado con anticipación. Los criterios para un rejuvenecimiento exitoso deben establecerse con anticipación y no desarrollarse sobre la marcha con los resultados del experimento ya disponibles.

Me hubiera gustado ver la edad de metilación antes y después del tratamiento. Entiendo que los Conboys tienen razones para no dar crédito a los algoritmos de metilación. Pero, ¿qué tal A1C o CRP? Estas son medidas de resistencia a la insulina e inflamación, respectivamente, que son análisis de sangre estándar, pero no se mencionan en el artículo de Conboy. ¿Qué hay de las medidas de rendimiento cognitivo o físico? No hay marcadores fenotípicos de envejecimiento en el artículo de Conboy.

Abriendo nuevos caminos

Los Conboy identifican dos proteínas, TDP43 y TLR4, que antes no me eran familiares, pero que son marcadores de un proteoma envejecido. El primero está asociado con el cáncer, el segundo con la demencia y ambos aumentan con la edad. Ambos se atenúan con el protocolo de dilución de plasma de Conboys. Reconozco que es un trabajo intensivo en mano de obra identificar objetivos proteicos específicos y probarlos individualmente, pero este es el tipo de trabajo que creo que es más valioso en el futuro.

Cómo pienso sobre el envejecimiento

Mi modelo (tentativo): «Viejo» y «joven» siempre están en el repertorio de comportamientos del cuerpo, y el cuerpo elegirá según las señales que reciba. El estado de edad del cuerpo se almacena en el estado epigenético de las células y se comunica a través de hormonas y otras moléculas de señal en la sangre. Algunas de estas moléculas también actúan como factores de transcripción y pueden retroalimentarse para afectar el estado epigenético de las células dispersas. Esta es la razón de la esperanza de que un entorno más joven en la sangre pueda efectuar un rejuvenecimiento duradero.

La gran tarea de los Conboy y Katcher y otros investigadores en el rejuvenecimiento del plasma es identificar cuáles de los cientos de proteínas que cambian con la edad son los pocos factores de transcripción que son capaces de reprogramar la expresión del resto.

Riesgos:

• No hay garantía de que exista un pequeño subconjunto de proteínas que pueda hacer el trabajo, pero no lo sabremos hasta que miremos.
• Y queda la posibilidad de que un reloj central en el hipotálamo pueda anular los registros de la edad biológica en la epigenética de las células dispersas. Si este resulta ser el caso, entonces tenemos que encontrar formas de romper la barrera hematoencefálica y reprogramar el hipotálamo.

John O´Connell

Una propuesta modesta

Harold Katcher, Mike e Irina Conboy están a la vanguardia de las tecnologías antienvejecimiento en la actualidad. Ambos laboratorios están muy cerca de tener un tratamiento efectivo para humanos, cerca en el sentido de que no quedan obstáculos conceptuales, sino solo el predecible trabajo cotidiano de expertos bioquímicos de laboratorio. Es decir, queda mucho trabajo por hacer, pero el mapa está trazado.

El envejecimiento no es una función autónoma de las células, sino que ocurre bajo el control del sistema, con información sobre la edad del cuerpo comunicada por moléculas de señal en la sangre. Esta es la idea clave en la que están de acuerdo Katcher y los Conboys.

Para aquellos de nosotros que miramos desde afuera, está claro que un reequilibrio de los componentes de plasma jóvenes y viejos tendrá un efecto dramático en la salud y la esperanza de vida. La tarea restante es identificar un conjunto mínimo de esos factores que deben eliminarse (o neutralizarse) y aquellos que deben agregarse a la sangre de una persona mayor para desencadenar un restablecimiento global del epigenoma hacia la expresión génica juvenil completa.

Nosotros, el público consumidor, nos beneficiaríamos enormemente si los Conboys contrataran a Katcher para trabajar en su laboratorio. Sus dos concepciones no necesitan ser antitéticas. Pidámosles que trabajen juntos para identificar ese conjunto mínimo de factores sanguíneos, cuyo restablecimiento puede lograr un rejuvenecimiento sólido.

La importancia para la humanidad de esta agenda de investigación debe superar las diferencias de personalidad, las diferencias filosóficas, los problemas legales y de PI que deben superarse para hacer posible esta colaboración.