Pese las células cancerosas para personalizar las opciones de medicamentos

Pese las células cancerosas para personalizar las opciones de medicamentos

octubre 5, 2021 0 Por RenzoC

La nueva técnica, que implica eliminar las células cancerosas de los pacientes, tratar las células con un medicamento y luego medir los cambios en la masa celular, podría aplicarse a una amplia variedad de cánceres y tratamientos con medicamentos, dice Scott Manalis, profesor David H. Koch de Ingeniería en los Departamentos de Ingeniería Biológica e Ingeniería Mecánica y miembro del Instituto Koch para la Investigación Integrativa del Cáncer.

«Básicamente, todos los medicamentos contra el cáncer que se usan clínica, directa o indirectamente, detienen el crecimiento de las células cancerosas», dice Manalis. «Por eso creemos que la medición de masas puede ofrecer una lectura universal de los efectos de muchos tipos diferentes de mecanismos farmacológicos».

El nuevo estudio, que se centra en el glioblastoma, una forma agresiva de cáncer de cerebro, es parte de una colaboración entre el Instituto Koch y los programas de medicina de precisión de Dana-Farber para encontrar nuevos biomarcadores y pruebas de diagnóstico para el cáncer.

Manalis y Keith Ligon, director del Centro de Modelos Derivados de Pacientes en Dana-Farber y profesor asociado de la Escuela de Medicina de Harvard, son los autores principales del estudio, que aparece hoy en Cell Reports. Los autores principales del artículo son Max Stockslager SM ’17, PhD ’20 y el técnico de investigación de Dana-Farber Seth Malinowski.

Mide las células cancerosas

El glioblastoma, que se diagnostica en unos 13.000 estadounidenses al año, es incurable, pero la radiación y el tratamiento con medicamentos pueden ayudar a prolongar la esperanza de vida de los pacientes. La mayoría no sobrevive más de uno o dos años.

“Con esta enfermedad, no tienes mucho tiempo para hacer ajustes. Entonces, si toma un medicamento ineficaz durante seis meses, eso es bastante significativo «, dice Ligon.» Este tipo de análisis podría ayudar a acelerar el proceso de aprendizaje para cada paciente individual y ayudar en el proceso de toma de decisiones «.

Los pacientes diagnosticados con glioblastoma generalmente reciben un medicamento de quimioterapia llamado temozolomida (TMZ). Sin embargo, este medicamento solo ayuda al 50 por ciento de los pacientes.

Actualmente, los médicos pueden usar un marcador genético, la metilación de un gen llamado MGMT, para predecir si los pacientes responderán al tratamiento con TMZ. Los pacientes que tienen este marcador suelen responder mejor al fármaco. Sin embargo, el marcador no ofrece predicciones fiables para todos los pacientes debido a otros factores genéticos. Para los pacientes que no responden a TMZ, hay disponibles algunos medicamentos alternativos, dice Ligon, o los pacientes pueden optar por participar en un ensayo clínico.

En los últimos años, Manalis y Ligon han estado trabajando en un nuevo enfoque para predecir las respuestas de los pacientes, que se basa en medir cómo las células cancerosas responden al tratamiento, en lugar de las firmas genómicas. Este enfoque se conoce como medicina funcional de precisión.

«La idea detrás de la medicina funcional de precisión es que, para el cáncer, se pueden tomar las células cancerosas de un paciente, administrarles los medicamentos que el paciente podría recibir y predecir lo que sucedería, antes de dárselos al paciente», dice. Ligon.

Los científicos están trabajando en muchos enfoques diferentes para la medicina funcional de precisión, y una técnica que han seguido Manalis y Ligon es medir los cambios en la masa celular que ocurren después del tratamiento con medicamentos. El enfoque se basa en una tecnología desarrollada por el laboratorio de Manalis para pesar celdas individuales con una precisión extremadamente alta deslizándolas a través de microcanales vibrantes.

Hace varios años, Manalis, Ligon y sus colegas demostraron que pueden usar esta tecnología para analizar cómo responden al tratamiento dos tipos de cáncer, el glioblastoma y la leucemia linfoblástica aguda. Este resultado se basó en la medición de células individuales varias veces después del tratamiento con medicamentos, lo que permitió a los investigadores calcular cómo cambió su tasa de crecimiento con el tiempo después del tratamiento. Demostraron que esta estadística, a la que llamaron tasa de acumulación masiva (MAR), era altamente predictiva de si las células eran susceptibles a un fármaco determinado.

Usando una versión de alto rendimiento de este sistema, que desarrollaron en 2016, pudieron calcular un MAR preciso usando solo 100 células por paciente. Sin embargo, una desventaja de la técnica MAR es que las células deben permanecer en el sistema durante varias horas, por lo que se pueden pesar una y otra vez para calcular la tasa de crecimiento a lo largo del tiempo.

En su nuevo estudio, los investigadores se propusieron ver si un enfoque más simple y significativamente más rápido (medir los cambios sutiles en la distribución de la masa celular individual entre las células cancerosas tratadas con medicamentos y las no tratadas) podría predecir la supervivencia del paciente. Realizaron un estudio retrospectivo con una serie de células tumorales de glioblastoma vivas de 69 pacientes, donadas al laboratorio de Ligon y al Centro Dana-Farber para modelos derivados de pacientes, y las utilizaron para cultivar cultivos de tejido esferoide. Después de separar las células, los investigadores las trataron con TMZ y luego midieron su masa unos días después.

Descubrieron que simplemente midiendo la diferencia de masa entre las células antes y después del tratamiento, utilizando solo 2000 células por muestra de paciente, podían predecir con precisión si el paciente había respondido o no a TMZ.

Mejores pronósticos

Los investigadores demostraron que su medición de masa era tan precisa como el marcador de metilación MGMT, pero la medición de masa tiene un beneficio adicional, ya que puede funcionar en pacientes para quienes el marcador genético no revela susceptibilidad a TMZ. Para muchos otros cánceres, no existen biomarcadores que puedan usarse para predecir la respuesta a los medicamentos.

“La mayoría de los cánceres no tienen un marcador genómico que se pueda utilizar. Lo que argumentamos es que este enfoque funcional podría funcionar en otras situaciones en las que no hay opción para un marcador genómico ”, dice Manalis.

Debido a que la prueba funciona midiendo los cambios en la masa, se puede usar para observar los efectos de muchos tipos diferentes de medicamentos contra el cáncer, independientemente de su mecanismo de acción. TMZ funciona deteniendo el ciclo celular, lo que hace que las células se agranden porque ya no pueden dividirse sino que continúan ganando masa. Otros medicamentos contra el cáncer actúan interfiriendo con el metabolismo celular o dañando su estructura, lo que también afecta la masa celular.

La esperanza a largo plazo de los investigadores es que este enfoque pueda usarse para probar diferentes medicamentos en las células de un solo paciente para predecir qué tratamiento funcionaría mejor para ese paciente.

«Lo ideal sería que hubiéramos probado el fármaco que el paciente tenía más probabilidades de recibir, pero también habríamos probado las cosas que hubieran sido el plan de respaldo: terapias de primera, segunda y tercera línea o diferentes combinaciones de fármacos», dice Ligon. quien también es jefe de neuropatología en Brigham and Women’s Hospital y consultor de patología en Boston Children’s Hospital.

Manalis y Ligon cofundaron una empresa llamada Travera, que ha obtenido la licencia de esta tecnología y ahora está recopilando datos de muestras de pacientes de diferentes tipos de cáncer, con la esperanza de desarrollar pruebas de laboratorio validadas clínicamente que puedan usarse para ayudar a los pacientes.

La investigación fue financiada por el Centro MIT de Medicina del Cáncer de Precisión, el Centro DFCI para Modelos Derivados de Pacientes, el Consorcio de Biología de Sistemas del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer y la Beca de Apoyo (núcleo) del Instituto Koch del Instituto Nacional del Cáncer.