Un estudio muestra que el tratamiento con X frágil puede encontrar resistencia, sugiere formas de evitarlo

Un estudio muestra que el tratamiento con X frágil puede encontrar resistencia, sugiere formas de evitarlo

octubre 17, 2021 0 Por RenzoC

Mark Bear, profesor Picower de neurociencia en el MIT, recuerda el «momento eureka» hace 20 años, cuando se dio cuenta de que un trastorno del desarrollo grave en el cerebro, el síndrome del X frágil, podía tratarse con medicamentos que inhiben un receptor del cerebro. Neurotransmisor. llamado mGluR5. La idea de que mGluR5 estimula la síntesis excesiva de proteínas en las neuronas X frágiles que interrumpe su función ha sido bien validada por experimentos en su laboratorio y otros en todo el mundo utilizando varios modelos animales de la enfermedad.

«Había una gran expectativa de que este sería un tratamiento revolucionario para esta enfermedad», dice Bear, miembro de la facultad del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria y el Departamento de Ciencias del Cerebro y la Cognición. «Por lo tanto, fue una profunda decepción cuando los primeros ensayos clínicos en humanos que utilizaron moduladores negativos de mGluR5 no demostraron ningún beneficio».

Este descubrimiento ha llevado a muchos a cuestionar la teoría o la utilidad de los modelos animales, reconoce Bear. Pero ahora un nuevo estudio en ratones proporciona evidencia sustancial de que este prometedor tratamiento para el síndrome de X frágil no ha dado en el blanco porque el cerebro desarrolla resistencia o «tolerancia» al mismo. Es importante destacar que la investigación también apunta a varias oportunidades terapéuticas nuevas que aún pueden cambiar el rumbo contra el X frágil, la forma hereditaria más común de autismo.

Bear y su equipo dirigido por el postdoctorado David Stoppel han demostrado que administrar solo unas pocas dosis temprano en la vida mientras el cerebro aún se está desarrollando, y luego no administrar más dosis a medida que las personas envejecen, podría producir beneficios duraderos en las capacidades cognitivas. Este hallazgo sugiere que el momento y la duración de la inhibición de mGluR5 son más importantes de lo que se reconocía anteriormente.

«El desarrollo de la resistencia adquirida al tratamiento a un fármaco no es nada nuevo», dice Bear, autor principal del nuevo artículo publicado en Frontiers in Psychiatry. “El hecho de que suceda no significa que, por tanto, pierdas toda esperanza. Significa que tienes que ser consciente de ello «.

Además de la estrategia de administrar inhibidores de mGluR5 a una edad temprana y luego suspenderlos, el estudio también implica que los pacientes podrían beneficiarse si la dosificación se estructurara con interrupciones para evitar una acumulación de resistencia, dice Bear. Además, el estudio también sugiere que en medio de la resistencia al tratamiento, los ratones X frágiles reanudaron la síntesis de una proteína desconocida que provocó síntomas. Identificar y apuntar a esa proteína, agrega Bear, también podría ser una nueva vía fértil para el desarrollo de fármacos.

Estos nuevos hallazgos siguen a un estudio de 2020 en Science Translational Medicine (STM) realizado por el laboratorio de Bear y científicos del Broad Institute of MIT y Harvard en el que desarrollaron un compuesto, BRD0705, que actúa aguas abajo en la vía molecular entre mGluR5 y la síntesis de proteínas. BRD0705 no mostró resistencia al tratamiento en ratones X frágiles maduros.

Una dura lección

El síndrome del cromosoma X frágil es causado por una mutación en la que las repeticiones de nucleótidos CGG inhabilitan la capacidad de un gen para producir la proteína FMRP. En ausencia de FMRP, las neuronas exhiben una síntesis de proteínas excesiva, conexiones de circuito degradadas llamadas sinapsis e hiperexcitabilidad que conduce a síntomas como deterioro cognitivo. A principios de la década de 2000, el laboratorio de Bear reconoció que la inhibición del receptor mGluR5 en las células cerebrales podría prevenir problemas con la síntesis de proteínas y tratar muchos síntomas de X frágil. Después de pruebas exitosas en animales, el tratamiento fue probado en ensayos clínicos.

Un participante en el ensayo del fármaco mavoglurant fue Andy Tranfaglia de Massachusetts. En el momento del tratamiento, hace ocho años, tenía 24 años, dice su padre, el Dr. Michael Tranfaglia, director médico de la Fundación de Investigación FRAXA, una organización que trabaja para encontrar una cura para el trastorno.

«Andy tuvo una respuesta casi milagrosa al fármaco y mostró una mejora espectacular en prácticamente todas las áreas de función, conductuales y cognitivas, pero también tuvo mejoras significativas en la función motora y la resolución completa del reflujo gastroesofágico severo (ERGE) durante toda su vida», dice Tranfaglia. “Desafortunadamente, después de tres o cuatro meses, los beneficios del tratamiento comenzaron a disminuir y continuaron disminuyendo con el tiempo. La reaparición de su ERGE estuvo muy cerca del regreso de sus otros síntomas, aunque todavía mostró algún beneficio después de ocho meses cuando terminaron las pruebas. Esto nos sugirió fuertemente la posibilidad de tolerancia a esta estrategia de tratamiento ”.

De hecho, en un estudio de 2005 en la revista Neuropharmacology de Tranfaglia y los investigadores de la Universidad de Columbia mostraron que en una prueba común de un inhibidor de mGluR5, si los tonos de audio producían convulsiones, se encontró un efecto de resistencia al tratamiento en ratones X frágiles maduros. Sin embargo, hasta hace poco tiempo, la evidencia de que los pacientes estaban ganando resistencia al tratamiento no era abundante, dice Bear.

En el nuevo estudio, el laboratorio de Bear replicó los resultados de 2005 y mostró que la resistencia al tratamiento también surge en otras dos pruebas. Después de que las dosis iniciales del inhibidor mGluR5 CTEP causaran mejoras en la hiperexcitabilidad neuronal en la corteza visual, los ratones X frágiles perdieron ese beneficio con la dosificación crónica durante los días siguientes. Los ratones X frágiles también abandonaron el progreso inicial después de una dosis crónica para reducir la síntesis de proteínas en una región del cerebro llamada hipocampo, que es fundamental para la formación de la memoria. Luego, los resultados validan la hipótesis de resistencia al tratamiento al mostrar que afecta a tres pruebas diferentes que involucran tres partes diferentes del cerebro.

Rodeando la resistencia

«Este estudio sugiere respuestas a preguntas importantes de estudios fallidos sobre el frágil X mGluR5 y la investigación preclínica que los inspiró», dice Stoppel. “También destaca los tipos de experimentos que son esenciales a considerar al desarrollar otras estrategias terapéuticas para el X frágil u otros trastornos del neurodesarrollo. Sin embargo, definir la resistencia al tratamiento es solo el primer paso. Nuestro próximo objetivo es descubrir su mecanismo y luego generar estrategias para sortearlo por completo. Tenemos algunas hipótesis preliminares interesantes al comienzo de este trabajo ”.

Dada la evidencia de que la resistencia al tratamiento puede aumentar, dicen los investigadores, un enfoque más eficaz para mantener los beneficios de los medicamentos podría ser dar a los pacientes pausas entre dosis para permitir que se reduzca la resistencia.

Los experimentos que mostraron resistencia al tratamiento también produjeron otro resultado importante. De cualquier manera, los investigadores pudieron restaurar los beneficios del fármaco al agregar un fármaco llamado CHX, que suprime en gran medida la síntesis de proteínas. Este hallazgo sugiere que en medio de la resistencia, los ratones X frágiles reanudaron la producción de una proteína que restauró los síntomas de la enfermedad. Bear dice que el próximo paso crítico para su laboratorio será tratar de identificar esa proteína.

¿Tratar temprano y luego dejar de fumar?

El estudio también siguió a otro descubrimiento en STM en 2019 del laboratorio de Peter Kind en la Universidad de Edinborough, que encontró que la administración del medicamento lovastatina parecía salvar la formación y extinción de la memoria en ratas sin signos de resistencia al tratamiento. Al observar esos resultados, Bear fue coautor, el equipo del MIT se centró en cómo se administró la primera dosis a las ratas a la temprana edad de cinco semanas, durante un «período crítico» del desarrollo del cerebro. Bear, Stoppel y su equipo razonaron que quizás la primera dosis produjo un efecto duradero en la edad adulta, alterando la trayectoria del desarrollo para mejor.

En el nuevo estudio, los científicos del MIT trataron algunos ratones X frágiles con CTEP unas pocas veces 28 días después de su nacimiento, aproximadamente el equivalente a unos 10 años para los humanos, y dejaron sin tratar a otros ratones X frágiles. Luego, después de ningún tratamiento adicional, cuando los ratones tenían 60 días de edad, el equipo administró una prueba de memoria en la que los roedores primero tendrían que aprender que un área estaba asociada con el riesgo de una descarga eléctrica leve, y luego aprender que. el riesgo había disminuido. Los ratones X frágiles no tratados durante su juventud mostraron dificultades con la prueba, pero los ratones X frágiles tratados con CTEP en su juventud tuvieron mucho más éxito.

Bear dice que estos hallazgos son particularmente significativos porque replican los resultados del estudio de Kind usando un medicamento diferente en una especie diferente. Por lo tanto, parece más probable que se generalicen a otros cerebros de mamíferos, incluidos los humanos.

De hecho, se está llevando a cabo un nuevo estudio clínico sobre un inhibidor de mGluR5 fabricado por la compañía farmacéutica Novartis en niños pequeños. Bear dice que los resultados de su nuevo estudio lo animan más para ese proceso.

Además de Bear y Stoppel, los otros autores del artículo son Patrick McCamphill, Rebecca Senter y Arnold Heynen.

FRAXA, los Institutos Nacionales de Salud y la Fundación JPB financiaron la investigación.